هدف:
با توجه به اينكه زخم معده در موجودات كلستاتيك بيش از موجودات نرمال مشاهده مي شود، هدف اين پايان نامه بررسي نقش ملاتونين در كاهش اين زخم مي باشد. ملاتونين هورمون مترشحه اپي فيز كه از L - تريپتوفان سنتز مي شود در دستگاه گوارش وجود داشته، اثر محافظتي در برابر راديكالهاي آزاد دارد.
در اين مطالعه اثر ملاتونين بر زخم معده ناشي از اتانول o 96 در Rat هاي نركلستاتيك بررسي مي گردد.
زخم هاي معده به شكل ماكروسكوپي با متد J. Score اندازه گيري شدند. ملاتونين پس از كلستاتيك كردن حيوانات و بروز علائم كلستاز( يك هفته)، به صورت داخل صفاقي با دوزهاي 1،5/2،5،10،20 mg/kg به طور وابسته به دوز زخم هاي ايجاد شده توسط اتانول را كاهش داد.
به نظر مي رسد مهار عملكرد راديكالهاي آزاد به وسيله ملاتونين ممكن است يكي از راههايي باشد كه اثر محافظتي خود را بر غشاي معده اعمال مي كند. در موشهاي صحرايي كلستاتيك اين اثر به نسبت موشهاي غير كلستاتيك بيشتر مشاهده شد. به علاوه ملاتونين حتي در دوزهاي پائين، يك عامل مكفي در كاهش عوارض كلستاتيك است. در اين مطالعه 5 گروه، كنترل، Sham، نرمال سالين + BDL، اتانول+BDL و گروه ملاتونين+ اتانول+ BDL با دوزهاي مختلف مورد بررسي قرار گرفتند.
فصل اول
اهميت مسأله
بيان مسئله
اهميت موضوع
اهميت مسأله:
همانطور كه مي دانيم راديكالهاي آزاد به DNA، پروتئين ها و ليپيدها از راههاي مختلف صدمه مي زنند و منجر به صدمه به ژن ها، پروتئين هاي ساختماني، آنزيمها و سطح سلولها مي شوند و از اين راه كليه اعمال بدن را مي توانند مختل كنند.
اتانول از آن دسته موادي است كه توليد راديكالهاي آزاد مي كند از جمله رايكالهاي اكسيژن، و از سنتز GSH جلوگيري مي كند و از ميزان آن را در بافتها كم مي كند. همچنين ميزان Malandial dehyde: MDA را افزايش داده و به طور كلي در حيوانات و انسان سيستم دفاعي آنتي اكسيدان بدن را ناتوان مي كند. بافتهاي مختلف با مصرف اتانول آسيب مي بيند از جمله كبد، سيستم اعصاب مركزي، قلب، ريه و بيضه ها. به نظر مي رسد معده نيز از جمله بافتهايي است كه تحت تأثير راديكالهاي آزاد حاصل از اتانول آسيب مي بيند مانند ايجاد زخم معده و همانطور كه مي دانيم مصرف اتانول و نوشيدني هايي كه حاوي آن است اگر چه در ايران بسيار كم ولي در سطح جهان معمول است. پس اگر بتوان ماده اي را يافت كه بتواند از توليد راديكالهاي آزاد حاصل از اتانول جلوگيري كند در عين حال خود نيز بي ضرر باشد، كمك بسيار بزرگي براي رفع اين مشكل كرده‌ايم.
لذا با توجه به گزارشات متعدد مبني بر حضور بيشتر زخم هاي گوارشي در بيماراني كه علل مختلف دچار كلستاز مي شوند و همچنين گزارشاتي كه نشان مي دهند در كلستاز،افزايش ترشح اسيد، كاهش جريان خون ديواره معده و افزايش تشكيل راديكالهاي آزاد داريم و از سوي ديگر نقش ملاتونين در كاهش زخم معده از طريق مهار عملكرد راديكالهاي آزاد و اثر آن در محافظت از سلولها، به نظر مي‌رسد ملاتونين بتواند نقش مهمي در جلوگيري از زخم معده موجودات كلستاتيك بازي كند.
بيان مسئله:
اتانول احتمالاً از كم قدرت ترين داروهاي مورد استعمال انسان است. در حين حال عوارض و مرگ و مير آن از نظر شيوع بيش از مجموع كليه داروهاي ديگر است.
در ايران به خاطر دين حاكم بر آن مصرف اتانول و ساير نوشيدنيهاي حاوي آن، پائين است ولي حدود 80 % بالغين ايالات متحده آمريكا مشروبات الكلي مصرف مي كنند. تخمين زده مي شود كه 5 تا 10 درصد مردان بالغ اين اجتماع در دوره اي از زندگي خود با مشكلات ناشي از مصرف الكل روبه رو مي شوند نظر داده اند كه عواملي اساسي چون گلوتاتيون ممكن است در الكلي ها به علت سوء جذب كاهش پيدا كند و بدين طريق راديكالهاي سمي كه به وسيلة اين ماده جذب مي شوند باعث آسيب هاي كبدي، معدي و.... گردد.
زخم هاي پپيتيك عبارت از ضايعاتي هستند كه در مخاط معده يا دوازدهه قرار داشته و توسط عمل هضمي اسيد و پپسين معده آسيب پذير مي باشند. اين لايه ها مناطقي هستند كه عاري از مخاط بوده و به عمل هضم حساسيت نشان مي دهند. ترشح غير كنترل شده اسيد هيدروكلريك و زخم شدن موكوس معده در نتيجه فاكتورهاي مختلفي مي باشد. اگر چه مكانيسم ترشح اسيد از سلولهاي پاريتال به خوبي شناخته شده است ولي پروسه اي كه باعث زخم هاي معده مي شود هنوز واضح نمي باشد. از ميان عامل هاي مختلف كه باعث زخم معده مي شوند. زخم هايي كه مسبب آنها استرس، مصرف الكل، و يا عفونت با هليكو باكتر پيلوري است، واكنشهاي اكسيژني بخصوص توليد راديكال آزاد هيدروكسيل عامل ايجاد زخم معده است. ثابت شده است كه بسياري از داروهاي موجود در اين روند، اثرات مفيدي در كنترل افزايش اسيد و زخم دارند، اما استفاده طولاني از آنها همراه با اثرات جانبي تخريب كننده مي باشد. از اين رو بسياري از تحقيقات براي يافتن تركيبي است كه اثر ضد ترشح اسيد و ضد زخم داشته و به عنوان يك آنتي اكسيدان عمل كند. ملاتونين هورمون مترشحه از اپي فيز است كه به صورت دارو نيز در دسترس مي باشد. طبق مطالعات انجام شده بر روي آنزيم‌هايي كه توليد راديكالهاي آزاد مي كنند اثر گذاشته و آنها را كاهش مي دهند و همچنين توليد گلوتاتيون پراكسيداز كه يك آنتي اكسيدان قدرتمند است را افزايش مي دهد و در مقابل راديكالهاي آزاد كه حاوي هيدروكسيل هستند عمل دفاعي و آنتي اكسيداني دارد و كاملاً نيز بي ضرر مي باشد. پس بايد نقش ملاتونين را به عنوان يك جلوگيري كننده از زخم معده بررسي كرد.
اتانول با آسيب پاتوژنز كبد كلستاتيك ارتباط دارد و به آسيب اكسيدايتو كمك مي كند و ملاتونين باعث كاهش اين آسيب ها مي شود و چون ابتلا به زخم معده در افراد كلستاتيك بيشتر بوده و موكوس معده آنها حساسيت زيادي به عوامل مهاجم زخم زا دارد، ملاتونين مي تواند در كاهش زخم اين افراد، با مكانيسم منع عملكرد راديكالهاي آزاد، مؤثر باشد.
اهميت موضوع:
ابتلا به زخم معده در بيماران كلستاتيك درمقايسه با جمعيت نرمال زياد بوده آزمايشات متعدد نشان داده اند كه موكوس معده حيوانات كلستاتيك حساسيت زيادي به استرس، اتانول و داروهاي ضد التهاب غير استروئيدي ( NSAIDs) دارند. از سوي ديگر از ملاتونين، هورموني كه در غدة اپي فيز سنتز مي شود، اثرات متعددي همچون محافظت از سلولها در برابر راديكالهاي آزاد، تقويت سيستم ايمني، جلوگيري از سرطان و افزايش طول عمر گزارش شده است. قرص ملاتونين در سوپر ماركتهاي امريكا به راحتي در دسترس بوده و مورد استفاده قرار مي گيرد. يكي از مهمترين اثرات گزارش شده ملاتونين نقش آن در جلوگيري از زخم معده مي باشد. لذا با توجه به اينكه زخم معده در موجودات كلستاتيك زياد مشاهده مي گردد، به نظر مي رسد چنانچه بتواند در كاهش زخم معده در اين بيماران نقش داشته باشد، داراي اهميت ويژه اي خواهد بود. مضاف بر اينكه زخم معده حاصل از راديكالهاي آزاد توليد شده به وسيله مصرف اتانول در جهان شايع بوده و ملاتونين يك داروي بي ضرر است.